viernes, 2 de enero de 2015

CANNABINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

CANNABINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

HISTORIA

Los cannabinoides fueron descubiertos en la década de 1940, cuando cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN) fueron identificados. La estructura del tetrahidrocannabinol (THC) fue determinada por primera vez en 1964. Debido al parecido molecular y la facilidad de la conversión sintética, en un principio se pensó que el CBD era un precursor natural del THC. Sin embargo, hoy en día se sabe que el CBD y el THC son producidos de manera independiente en la planta del cannabis.

Fue en 1988 cuando por primera vez los científicos descubrieron el sistema endocannabinoide en el cuerpo humano, es decir, receptores cannabinoides naturales (CB1 y CB2) en todos los cerebros humanos, a lo que siguió pocos años después el descubrimiento del ligando vinculado a estos receptores, denominado Anandamida por la palabra sánscrita que significa felicidad. Este descubrimiento de que el cerebro humano y el cannabis estaban conectados a través de estos receptores y “endocannabinoides” naturales, abrió el estudio del Cannabis como medicina, ya que demostraba a la comunidad científica que afecta claramente a los diversos modos en que operan nuestros cerebros y cuerpos, ya sea en cuanto a la percepción del dolor, estado de ánimo, control muscular, sueño, ansiedad, psicosis, etc., etc.

MARIHUANA

La marihuana, cannabis o cáñamo es un arbusto o planta anual, dioica (pueden ser masculinos o femeninos), clasificada dentro del género cannabis. Botánicamente, pueden diferenciarse tres especies (Cannabis sativa, indica y rudelaris).

La planta Cannabis sativa L. ha captado desde tiempos antiquísimos la atención del hombre en el campo de la salud y terapéutica humanas y todavía, a inicios del siglo XXI, continúa despertando polémicas en la comunidad científica como fuente natural y en el estudio y aplicación de sus derivados. En la actualidad se han generado valiosísimas fuentes de información que relacionan la especie botánica Cannabis sativa L. y sus metabolitos secundarios con la medicina, farmacología (modelos experimentales) y química sintética (diseño y generación de nuevas estructuras), las cuales avalan la importancia del estudio de esta planta, sus extractos, metabolitos y precursores como fuente de agentes terapéuticos

En total, la marihuana contiene más de 460 componentes conocidos, de los cuales más de 60 tienen la estructura carbono-21 típica de los cannabinoides, siendo el único cannabinoide altamente psicoactivo y que a la vez se encuentra presente en gran cantidad, entre el 1% y el 5% de peso, el tetrahidrocannabinol o TCH. Entre el resto de cannabinoides, los que se citan como de mayor interés terapéutico son el cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN) y cannabinocromeno (CBC), que poseen también efectos psicoactivos y antiinflamatorios, y modulan los efectos del THC, ya que “parece que los efectos del cannabis resultan de la suma o mezcla de los efectos de todas estas sustancias, y algunos estudios clínicos han demostrado mayores efectos terapéuticos y menos efectos adversos cuando se utilizan extractos de la planta que cuando se utiliza el THC únicamente”

DEFINICIÓN

Un cannabinoide es un compuesto orgánico perteneciente al grupo de los terpenofenoles, activa los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) en el organismo humano. Los cannabinoides son compuestos de gran liposolubilidad (hecho importante a recordar por características de su perfil farmacológico) que se encuentran en las plantas Cannabis Sativa y Cannabis indica y de los cuales el delta 9 tetrathidrocannabinol (THC) es el más potente desde el punto de vista psicoactivo.

La marihuana (Cannabis sativa L.) y sus derivados se han empleado tanto médica como recreativamente desde hace al menos cincuenta siglos. Sin embargo, la estructura química de sus componentes activos (los cannabinoides) no se dilucidó hasta principios de los años 1960. Las pruebas farmacológicas realizadas en aquel momento ya permitieron concluir que, entre todos los cannabinoides de la planta, uno de ellos, el D9-tetrahidrocannabinol (THC), es especialmente relevante tanto por su alta abundancia como por su elevada potencia de acción, a principios de los años 1990 se descubrió que el THC ejerce sus efectos debido a que es similar a (y por tanto mimetiza los efectos de) unas moléculas producidas por nuestro organismo que por ello se denominaron endocannabinoides y cuyos principales representantes son la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol.

RECEPTORES CANNABINOIDES

Antes de la década de 1980, a menudo se especuló que los cannabinoides producen sus efectos fisiológicos y de comportamiento a través de la interacción no específica con las membranas celulares, en lugar de interactuar con receptores de membrana específicos. El descubrimiento de los primeros receptores de cannabinoides ayudó a resolver este debate. Estos receptores son comunes en los animales, y se han encontrado en los mamíferos, aves, peces y reptiles.

El THC y los endocannabinoides actúan mediante su unión a unas proteínas específicas localizadas en la superficie de nuestras células y conocidas como receptores cannabinoides, de los cuales conocemos dos tipos principales: CB1 y CB2. Hoy en día sabemos que estos receptores se hallan preferentemente en áreas del sistema nervioso central que controlan procesos tales como la actividad motora, la memoria y el aprendizaje, el dolor, el apetito, el vómito, las emociones y la percepción sensorial, lo cual lógicamente explica que dichos procesos se vean modulados tanto por los endocannabinoides producidos en dichas localizaciones como por el THC que accede a ellas como consecuencia del consumo de marihuana. Los receptores cannabinoides están además presentes en muchas otras zonas del organismo, por ejemplo las terminales nerviosas periféricas que inervan la piel y los tractos digestivo, circulatorio y respiratorio, así como en el sistema inmune, los órganos reproductores, el ojo y el endotelio vascular. Todos estos descubrimientos han contribuido no solo a una extraordinaria expansión en el conocimiento básico de cómo los cannabinoides actúan en nuestro organismo, sino también al renacimiento del estudio de sus propiedades terapéuticas, lo que constituye hoy en día un tema de debate con amplias connotaciones científicas y clínicas.

Representación de los receptores CB1 y CB2. Los receptores tienen 7 segmentos transmembrana. O: aminoácidos diferentes, Ψ sitios consenso de glicosilación, e1, e2 y e3: asas extracelulares, i1, i2 y i3: asas intracelulares.

CANNABINOIDES SINTÉTICOS

Algunos cannabinoides presentes en la planta de cannabis, como por ejemplo el THC, tienen interesantes propiedades terapéuticas, aunque muchos aspectos limitan su uso en medicina. Uno de ellos es precisamente lo que anda buscando el consumidor recreativo, ya que a dosis terapéuticas muchos producen efectos psicoactivos. Estos son referidos como desagradables por la mayoría de los pacientes, a quienes no les apetece ir colocados todo el día. Asimismo, también existe el riesgo de desencadenar episodios psicóticos en sujetos predispuestos, o de empeorar el curso de enfermedades mentales ya existentes. Por ese motivo, ya en 1940 algunos investigadores empezaron a sintetizar nuevos cannabinoides, con la esperanza de aislar sus efectos terapéuticos de sus efectos psicoactivos.

Estos compuestos se suelen identificar con las siglas del investigador que los descubrió, o con el nombre de la universidad en la que se sintetizaron por primera vez, seguidos de un número. Por ejemplo, algunos de los principales grupos, junto a sus más famosos representantes, son:
o    JWH (John W. Huffman): JWH-018, JWH-073
o    AM (Alexandros Makriyannis): AM-2201
o    HU (Hebrew University): HU-210
o    CP (Charles Pfizer): CP 47,497
o    WIN (Sterling-Winthrop, Inc.): WIN 55,212-2


POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LOS CANNABINOIDES

El avance en el conocimiento de los diferentes elementos implicados en el funcionamiento del sistema endocannabinoide está permitiendo que se produzca un avance notable en la farmacología de estas sustancias, especialmente en lo que hace referencia al diseño de moléculas más selectivas y con mayor potencia farmacológica. Estas nuevas moléculas podrían ser de utilidad en el tratamiento de diversas enfermedades, para las que en algunos casos, ya existen evidencias clínicas. Cabría destacar: 

El sistema canabinoide puede ser utilizado en la práctica terapéutica (clínica) para la protección de células neuronales en diferentes enfermedades que atraviesan por daño crónico o agudo.

Isquemia cerebral: La isquemia cerebral, en términos generales, puede comprenderse como una reducción crítica del flujo de sangre, glucosa y oxígeno. Los modelos in vitro más apropiados para su estudio son: hipoxia y no suministro de glucosa a cultivos neuronales disociados en forma de cortes de zonas cerebrales. Se ha demostrado que el canabinoide sintético agonista WIN 55212-2 (3-100nM)24 y el endocanabinoide anandamida (3-300 nM) ejercen un significativo efecto protector para neuronas corticales en condiciones de hipoxia y ausencia de glucosa. El derivado HU-211 (4 mg/kg) suministrado 60 min después de la isquemia protege efectivamente en condiciones de oclusión e isquemia focal permanente. Recientemente el canabinoide sintético agonista BAY 38-7271 mostró una efectiva capacidad protectora en caso de isquemia por oclusión de la arteria cerebral media al ser administrado durante 4 h (vía intravenosa) a 1 ìg/kg/h). 

Trauma cerebral:  La participación del sistema canabinoide en las enfermedades de traumas cerebrales se fundamenta en el incremento de los niveles de anandamida observados en la corteza cerebral en neonatos de ratas después de traumas craneales. El derivado HU-211 (25 mg/kg) es efectivo en la recuperación motora, memoria, reducción del edema cerebral y reorganización estructural de la barrera hematoencefálica (BHE) después de severos traumas craneales en ratas. Se ha reportado que el endocanabinoide 2-AG, administrado de manera exógena (5mg/kg) después de una hora del trauma, reduce las dimensiones de la zona isquémica y la recuperación neurológica.

Esclerosis múltiple: La evidencia que sugería que los canabinoides podían ser una alternativa terapéutica se fundamentaba en el control de la espasticidad muscular con tratamientos prolongados. Estudios in vivo con modelos de EM demostraron la eficacia del delta-8-THC y del delta-9-THC, los cuales incrementan la capacidad de supervivencia neuronal. El HU-211 ejerce un efecto de reducción en la cascada inflamatoria en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Todos estos efectos se relacionan en la mediación de receptores CB1.

Enfermedad de Parkinson: Es reconocido que el sistema canabinoide inhibe la transmisión glutamatérgica en la zona del estriatum, considerándose, además, que reduce la transmisión dopaminérgica. Esto fundamenta la posibilidad de este sistema para tratamiento terapéutico de desórdenes neuromusculares como la enfermedad de Parkinson. Las investigaciones indican que la expresión de receptores CB1 y los niveles de endocanabinoides se incrementa en los modelos de estudio.

Depresión: Los cannabinoides se encuentran actualmente bajo estudios por su potencial terapéutico en el tratamiento de la depresión, ya que se sabe que estos compuestos afectan el estado anímico. Los resultados en roedores han demostrado que la depresión altera los niveles de cannabinoides endógenos y de los receptores CB1, adicionalmente, los fármacos cannabinoides han demostrado eficacia en las pruebas con roedores. Estudios de la depresión en roedores, a los cuales se les somete a protocolos de estrés crónico moderado (ECM) y/o estrés crónico imprevisible (ECI), dieron como resultados que, en reatas sometidas a 3 semanas de ECI se evidenció una reducción significativa de los niveles de endocannabinoide 2-AG y de la proteína receptor CB1 en el hipocampo; otro estudio similar realizado en ratas, descubrió que después de 10 semanas de ECM el ARNm de receptor CB1 aumenta en la corteza prefrontal y disminuía en el mesencéfalo, mientras que en el tálamo, se reducían los niveles de 2-AG. En general, las pruebas indican que dosis bajas de agonistas cannabinoides ajercen acciones antidepresivas y ansiolíticas en roedores, sin embargo, estos efectos dosis dependientes pueden ser modulados por otros factores, por ejemplo, un estudio con el agonista HU210 (0,1 mg/kg, ip) dio lugar a un aumento del comportamiento ansioso tras su administración aguda, pero la misma dosis administrada dos veces  al día/ 10 días actuó como antidepresivo y redujo el comportamiento ansioso en otro grupo de roedores.

CANNABINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

Se ha demostrado que diversos cannabinoides tanto vegetales como sintéticos presentan efectos antiproliferativos sobre diversos tipos de células tumorales en cultivo. Además la administración de cannabinoides frena también el crecimiento de varios tipos de tumores en modelos animales.

La international Associations for Cannabinoid Medicines menciona que prácticamente todas las investigaciones llevadas a cabo hasta ahora sobre cannabinoides y células cancerosas se han realizado utilizando células de cáncer cultivadas en el laboratorio o en modelos animales. Según muchos estudios científicos, diferentes cannabinoides (naturales y sintéticos) ejercen una amplia gama de efectos inhibidores del crecimiento de las células cancerosas, incluyendo:

-  Activación de la muerte celular, a través de un mecanismo llamado apoptosis.
-  Supresión de la división celular.
-  Inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores, un proceso denominado angiogénesis.
-  Reducción de las posibilidades de que las células cancerosas metastaticen al resto del cuerpo, impidiendo que las células migren o invadan los tejidos vecinos.
-  Aceleración de la "máquina de eliminación de residuos" interna celular (proceso conocido como autofagia), que puede conducir a la muerte celular.

 Un estudio sobre el glioblastoma multiforme el cual es una de las formas más terribles de cáncer y la clase más frecuente de los tumores cerebrales primarios malignos refiere: La acción antitumoral de dos agonistas de los receptores de cannabinoides, Δ (9)-tetrahidrocannabinol y WIN-55 ,212-2 (un agonista CB1/CB2 mixto), ha demostrado ser mediada a través de la acumulación de ceramida, la cual resultó en la activación sostenida de la señal extracelular-quinasa regulada. También se informó de que los cannabinoides abajo-regulados de fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), proteína quinasa B (Akt), y las vías de señalización de ERK, activa la función proapoptótico de proteína Bad, y conduce a la inducción de la apoptosis. También se ha demostrado que la que la activación selectiva de los receptores CB2 por JWH-133 media la apoptosis en células de glioma través de una mayor ceramida síntesis de novo. Además, un papel para el estrés-regulada proteína P8 (también designado como candidato de metástasis-1) y sus objetivos de abajo tales como la activación de factor de transcripción-4 (ATF-4), proteína homóloga proteína de unión a CAAT / potenciador, y la muerte de células quinasa inducible (TRB3) se muestra como un mecanismo de la acción antitumoral de los cannabinoides. Un ensayo clínico fase I en nueve pacientes con glioblastoma multiforme recurrente informó un perfil de seguridad razonable de Δ (9)-tetrahidrocannabinol junto con acción anti proliferativa sobre las células tumorales. 

En el cáncer de próstata la presencia de receptores cannabinoides se muestra en el tejido de la próstata y en el cáncer de células de la próstata PC-3. Sin embargo, se demostró que el tratamiento de células PC-3 con Δ (9)-tetrahidrocannabinol la apoptosis fue inducida a través de una manera independiente del receptor. Recientemente se ha demostrado que los niveles de expresión de ambos receptores de cannabinoides CB1 y CB2 son significativamente más altos en las células de cáncer de próstata humanos en comparación con las células epiteliales de la próstata normales. Basándose en esta observación, se trataron con WIN-55 ,212-2, lo que resultó en la inhibición del crecimiento celular y la inducción de la apoptosis con una detención de las células en la fase G0-G1 del ciclo celular. 
Un estudio informó por primera vez que el crecimiento de adenocarcinoma de pulmón de Lewis fue retardado por la administración de Δ (9)-tetrahidrocannabinol, y se basa en estudios in vitro, la inhibición de la síntesis de ADN fue identificado como un mecanismo para estos efectos. Otro estudio mostró que las concentraciones de Δ (9)-tetrahidrocannabinol comparables con los detectados en el suero de los pacientes después de Δ (9)-tetrahidrocannabinol administración aceleran la proliferación de células de cáncer de pulmón. El tratamiento de la línea celular de carcinoma de pulmón NCI-H292 con concentraciones nano molares de Δ (9)-tetrahidrocannabinol condujo a la proliferación celular acelerado que era dependiente de la activación mediada por EGFR de ERK1 / 2, así como PKB / Akt señalización (ref. 8 y las referencias en él).

La Universidad Complutense de Madrid, ha realizado un estudio con ratones MMTVneu, estos generan de forma espontánea tumores de mama que posteriormente metastatizan a pulmón, debido a que expresan elevados niveles del oncogén ErbB2. Esta proteína también se encuentra sobre-expresada en un 25-30% de tumores de mama humanos, lo que se correlaciona con un fenotipo más agresivo, un mayor índice de recurrencia o metástasis y, por tanto, con un peor pronóstico. Por estas razones, los ratones empleados en este estudio son un buen modelo para esta clase de tumores de mama, denominados ErbB2 positivos, para los que hacen falta nuevas terapias. Los autores del trabajo también han demostrado que los derivados del cannabis detienen el crecimiento e inducen la muerte de células en cultivo derivadas de tumores de mama humanos ErbB2 positivos. En ambos casos (en el modelo animal MMTVneu y en las células tumorales humanas) el efecto antitumoral de estos compuestos parece estar mediado por el receptor de cannabinoides CB2. Los efectos psicotrópicos asociados al uso del Cannabis se deben fundamentalmente a la activación del receptor CB1, que es el que se expresa predominantemente en el sistema nervioso. Por tanto, una terapia antitumoral basada en fármacos que activen selectivamente el receptor CB2 no desencadenaría los efectos psicotrópicos asociados normalmente al consumo de la marihuana.

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

Hasta la fecha, se sabe muy poco sobre el mecanismo de acción de los cannabinoides. Existe la necesidad de más estudios en profundidad para aclarar el mecanismo de acción preciso de cannabinoides en las células cancerosas. La seguridad de la administración de Δ (9)-tetrahidrocannabinol ha sido determinada, y un régimen de escalada de dosis demostró que la entrega de cannabinoides era seguro y podría lograrse sin efectos psicoactivos manifiestos. En vista del perfil de seguridad razonable de la mayoría de los cannabinoides, junto con su acción anti proliferativa sobre las células tumorales, se requieren ensayos clínicos para determinar si los cannabinoides podrían ser utilizados para la inhibición del crecimiento del tumor en un entorno clínico. Si esto pudiera ser establecido, entonces se puede esperar que, formando cannabinoides no tóxicos podrían desarrollarse como agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer.


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