CANNABINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL
CÁNCER
HISTORIA
Los cannabinoides fueron descubiertos en la década de 1940, cuando cannabidiol
(CBD) y cannabinol (CBN) fueron identificados. La estructura del tetrahidrocannabinol (THC) fue determinada por
primera vez en 1964. Debido al parecido molecular y la facilidad de la
conversión sintética, en un principio se pensó que el CBD era un precursor
natural del THC. Sin embargo, hoy en día se sabe que el CBD y el THC son
producidos de manera independiente en la planta del cannabis.
Fue en 1988 cuando por primera vez los científicos descubrieron el
sistema endocannabinoide en el cuerpo humano, es decir, receptores
cannabinoides naturales (CB1 y CB2) en todos los cerebros humanos, a lo que
siguió pocos años después el descubrimiento del ligando vinculado a estos
receptores, denominado Anandamida por la palabra sánscrita que significa
felicidad. Este descubrimiento de que el cerebro humano y el cannabis estaban
conectados a través de estos receptores y “endocannabinoides” naturales, abrió
el estudio del Cannabis como
medicina, ya que demostraba a la comunidad científica que afecta claramente a
los diversos modos en que operan nuestros cerebros y cuerpos, ya sea en cuanto
a la percepción del dolor, estado de ánimo, control muscular, sueño, ansiedad,
psicosis, etc., etc.
MARIHUANA
La marihuana, cannabis o cáñamo es un arbusto o planta anual, dioica (pueden
ser masculinos o femeninos), clasificada dentro del género cannabis.
Botánicamente, pueden diferenciarse tres especies (Cannabis sativa, indica y rudelaris).
La planta Cannabis
sativa L. ha
captado desde tiempos antiquísimos la atención del hombre en el campo de la
salud y terapéutica humanas y todavía, a inicios del siglo XXI, continúa
despertando polémicas en la comunidad científica como fuente natural y en el
estudio y aplicación de sus derivados. En la actualidad se han generado
valiosísimas fuentes de información que relacionan la especie botánica Cannabis
sativa L. y
sus metabolitos secundarios con la medicina, farmacología (modelos
experimentales) y química sintética (diseño y generación de nuevas
estructuras), las cuales avalan la importancia del estudio de esta planta, sus
extractos, metabolitos y precursores como fuente de agentes terapéuticos
En total, la marihuana contiene más de 460 componentes
conocidos, de los cuales más de 60 tienen la estructura carbono-21 típica de
los cannabinoides, siendo el único cannabinoide altamente psicoactivo y que a
la vez se encuentra presente en gran cantidad, entre el 1% y el 5% de peso, el
tetrahidrocannabinol o TCH. Entre el resto de cannabinoides, los que se citan
como de mayor interés terapéutico son el cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN) y
cannabinocromeno (CBC), que poseen también efectos psicoactivos y
antiinflamatorios, y modulan los efectos del THC, ya que “parece que los
efectos del cannabis resultan de la suma o mezcla de los efectos de todas estas
sustancias, y algunos estudios clínicos han demostrado mayores efectos terapéuticos
y menos efectos adversos cuando se utilizan extractos de la planta que cuando
se utiliza el THC únicamente”
DEFINICIÓN
Un cannabinoide es
un compuesto orgánico perteneciente al grupo de los terpenofenoles, activa los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) en el organismo humano. Los cannabinoides son
compuestos de gran liposolubilidad (hecho importante a recordar por
características de su perfil farmacológico) que se encuentran en las plantas Cannabis Sativa y Cannabis indica y de los cuales el delta 9 tetrathidrocannabinol
(THC) es el más potente desde el punto de vista psicoactivo.
La marihuana (Cannabis sativa L.) y sus derivados se
han empleado tanto médica como recreativamente desde hace al menos cincuenta
siglos. Sin embargo, la estructura química de sus componentes activos (los cannabinoides)
no se dilucidó hasta principios de los años 1960. Las pruebas farmacológicas
realizadas en aquel momento ya permitieron concluir que, entre todos los
cannabinoides de la planta, uno de ellos, el D9-tetrahidrocannabinol
(THC), es especialmente relevante tanto por su alta abundancia como por su
elevada potencia de acción, a principios de los años 1990 se descubrió que el
THC ejerce sus efectos debido a que es similar a (y por tanto mimetiza los
efectos de) unas moléculas producidas por nuestro organismo que por ello se
denominaron endocannabinoides y cuyos principales representantes son
la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol.
RECEPTORES CANNABINOIDES
Antes de la década de 1980, a menudo
se especuló que los cannabinoides producen sus efectos fisiológicos y de
comportamiento a través de la interacción no específica con las membranas
celulares, en lugar de interactuar con receptores de membrana específicos. El
descubrimiento de los primeros receptores de cannabinoides ayudó a resolver
este debate. Estos receptores son comunes en los animales, y se han encontrado
en los mamíferos, aves, peces y reptiles.
El THC y los endocannabinoides actúan
mediante su unión a unas proteínas específicas localizadas en la superficie de
nuestras células y conocidas como receptores cannabinoides, de los cuales conocemos dos tipos principales: CB1 y CB2. Hoy en día
sabemos que estos receptores se hallan preferentemente en áreas del sistema
nervioso central que controlan procesos tales como la actividad motora, la
memoria y el aprendizaje, el dolor, el apetito, el vómito, las emociones y la
percepción sensorial, lo cual lógicamente explica que dichos procesos se vean
modulados tanto por los endocannabinoides producidos en dichas localizaciones
como por el THC que accede a ellas como consecuencia del consumo de marihuana.
Los receptores cannabinoides están además presentes en muchas otras zonas del organismo,
por ejemplo las terminales nerviosas periféricas que inervan la piel y los
tractos digestivo, circulatorio y respiratorio, así como en el sistema inmune,
los órganos reproductores, el ojo y el endotelio vascular. Todos estos
descubrimientos han contribuido no solo a una extraordinaria expansión en el
conocimiento básico de cómo los cannabinoides actúan en nuestro organismo, sino
también al renacimiento del estudio de sus propiedades terapéuticas, lo que
constituye hoy en día un tema de debate con amplias connotaciones científicas y
clínicas.
Representación de los receptores CB1 y
CB2. Los receptores tienen 7 segmentos transmembrana. O: aminoácidos
diferentes, Ψ sitios consenso de glicosilación, e1, e2 y e3: asas
extracelulares, i1, i2 y i3: asas intracelulares.
CANNABINOIDES
SINTÉTICOS
Algunos cannabinoides presentes en la planta de cannabis,
como por ejemplo el THC, tienen interesantes propiedades terapéuticas, aunque
muchos aspectos limitan su uso en medicina. Uno de ellos es precisamente lo que
anda buscando el consumidor recreativo, ya que a dosis terapéuticas muchos
producen efectos psicoactivos. Estos son referidos como desagradables por la
mayoría de los pacientes, a quienes no les apetece ir colocados todo el día.
Asimismo, también existe el riesgo de desencadenar episodios psicóticos en
sujetos predispuestos, o de empeorar el curso de enfermedades mentales ya
existentes. Por ese motivo, ya en 1940 algunos investigadores empezaron a
sintetizar nuevos cannabinoides, con la esperanza de aislar sus efectos
terapéuticos de sus efectos psicoactivos.
Estos compuestos se suelen identificar con
las siglas del investigador que los descubrió, o con el nombre de la
universidad en la que se sintetizaron por primera vez, seguidos de un número.
Por ejemplo, algunos de los principales grupos, junto a sus más famosos
representantes, son:
o
JWH (John W. Huffman): JWH-018,
JWH-073
o AM (Alexandros Makriyannis): AM-2201
o HU (Hebrew University): HU-210
o CP (Charles Pfizer): CP 47,497
o
WIN (Sterling-Winthrop, Inc.):
WIN 55,212-2
POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LOS CANNABINOIDES
El avance en el conocimiento de los
diferentes elementos implicados en el funcionamiento del sistema
endocannabinoide está permitiendo que se produzca un avance notable en la
farmacología de estas sustancias, especialmente en lo que hace referencia al
diseño de moléculas más selectivas y con mayor potencia farmacológica. Estas
nuevas moléculas podrían ser de utilidad en el tratamiento de diversas
enfermedades, para las que en algunos casos, ya existen evidencias clínicas. Cabría destacar:
El sistema canabinoide puede ser utilizado en la práctica terapéutica (clínica) para la protección de células neuronales en diferentes enfermedades que atraviesan por daño crónico o agudo.
El sistema canabinoide puede ser utilizado en la práctica terapéutica (clínica) para la protección de células neuronales en diferentes enfermedades que atraviesan por daño crónico o agudo.
Isquemia cerebral: La isquemia cerebral, en términos generales, puede comprenderse como
una reducción crítica del flujo de sangre, glucosa y oxígeno. Los modelos in
vitro más apropiados para su estudio son: hipoxia y no suministro de
glucosa a cultivos neuronales disociados en forma de cortes de zonas
cerebrales. Se ha demostrado que el canabinoide sintético agonista WIN 55212-2
(3-100nM)24 y el endocanabinoide anandamida (3-300 nM) ejercen un
significativo efecto protector para neuronas corticales en condiciones de
hipoxia y ausencia de glucosa. El derivado HU-211 (4 mg/kg) suministrado
60 min después de la isquemia protege efectivamente en condiciones
de oclusión e isquemia focal permanente. Recientemente el canabinoide sintético
agonista BAY 38-7271 mostró una efectiva capacidad protectora en caso de
isquemia por oclusión de la arteria cerebral media al ser administrado durante
4 h (vía intravenosa) a 1 ìg/kg/h).
Trauma cerebral: La participación del sistema canabinoide en
las enfermedades de traumas cerebrales se fundamenta en el incremento de los
niveles de anandamida observados en la corteza cerebral en neonatos de ratas
después de traumas craneales. El derivado HU-211 (25 mg/kg) es efectivo en la
recuperación motora, memoria, reducción del edema cerebral y reorganización
estructural de la barrera hematoencefálica (BHE) después de severos traumas
craneales en ratas. Se ha reportado que el endocanabinoide 2-AG, administrado
de manera exógena (5mg/kg) después de una hora del trauma, reduce las
dimensiones de la zona isquémica y la recuperación neurológica.
Esclerosis múltiple: La evidencia
que sugería que los canabinoides podían ser una alternativa terapéutica se
fundamentaba en el control de la espasticidad muscular con tratamientos
prolongados. Estudios in vivo con modelos de EM demostraron la
eficacia del delta-8-THC y del delta-9-THC, los cuales incrementan la capacidad
de supervivencia neuronal. El HU-211 ejerce un efecto de reducción en la
cascada inflamatoria en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).
Todos estos efectos se relacionan en la mediación de receptores CB1.
Enfermedad de
Parkinson: Es reconocido que el sistema canabinoide
inhibe la transmisión glutamatérgica en la zona del estriatum,
considerándose, además, que reduce la transmisión dopaminérgica. Esto
fundamenta la posibilidad de este sistema para tratamiento terapéutico de
desórdenes neuromusculares como la enfermedad de Parkinson. Las investigaciones
indican que la expresión de receptores CB1 y los niveles de
endocanabinoides se incrementa en los modelos de estudio.
Depresión: Los
cannabinoides se encuentran actualmente bajo estudios por su potencial
terapéutico en el tratamiento de la depresión, ya que se sabe que estos
compuestos afectan el estado anímico. Los resultados en roedores han demostrado
que la depresión altera los niveles de cannabinoides endógenos y de los
receptores CB1, adicionalmente, los fármacos cannabinoides han demostrado
eficacia en las pruebas con roedores. Estudios de la depresión en roedores, a
los cuales se les somete a protocolos de estrés crónico moderado (ECM) y/o
estrés crónico imprevisible (ECI), dieron como resultados que, en reatas
sometidas a 3 semanas de ECI se evidenció una reducción significativa de los
niveles de endocannabinoide 2-AG y de la proteína receptor CB1 en el hipocampo;
otro estudio similar realizado en ratas, descubrió que después de 10 semanas de
ECM el ARNm de receptor CB1 aumenta en la corteza prefrontal y disminuía en el
mesencéfalo, mientras que en el tálamo, se reducían los niveles de 2-AG. En general,
las pruebas indican que dosis bajas de agonistas cannabinoides ajercen acciones
antidepresivas y ansiolíticas en roedores, sin embargo, estos efectos dosis
dependientes pueden ser modulados por otros factores, por ejemplo, un estudio
con el agonista HU210 (0,1 mg/kg, ip) dio lugar a un aumento del comportamiento
ansioso tras su administración aguda, pero la misma dosis administrada dos
veces al día/ 10 días actuó como antidepresivo
y redujo el comportamiento ansioso en otro grupo de roedores.
CANNABINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER
Se ha demostrado que diversos
cannabinoides tanto vegetales como sintéticos presentan efectos
antiproliferativos sobre diversos tipos de células tumorales en cultivo. Además
la administración de cannabinoides frena también el crecimiento de varios tipos
de tumores en modelos animales.
La international Associations for
Cannabinoid Medicines menciona que prácticamente todas las investigaciones
llevadas a cabo hasta ahora sobre cannabinoides y células cancerosas se han
realizado utilizando células de cáncer cultivadas en el laboratorio o en modelos animales. Según muchos estudios científicos, diferentes cannabinoides
(naturales y sintéticos) ejercen una amplia gama de efectos inhibidores del
crecimiento de las células cancerosas, incluyendo:
- Activación de la muerte celular, a través de un mecanismo llamado apoptosis.
- Supresión de la división celular.
- Inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores, un proceso denominado angiogénesis.
- Reducción de las posibilidades de que las células cancerosas metastaticen al resto del cuerpo, impidiendo que las células migren o invadan los tejidos vecinos.
- Aceleración de la "máquina de eliminación de residuos" interna celular (proceso conocido como autofagia), que puede conducir a la muerte celular.
Un estudio sobre el glioblastoma multiforme el cual es una de las formas más terribles de
cáncer y la clase más frecuente de los tumores cerebrales primarios malignos
refiere: La acción antitumoral de dos agonistas de los receptores de
cannabinoides, Δ (9)-tetrahidrocannabinol y WIN-55 ,212-2 (un agonista CB1/CB2
mixto), ha demostrado ser mediada a través de la acumulación de ceramida, la
cual resultó en la activación sostenida de la señal extracelular-quinasa
regulada. También se informó de que los cannabinoides abajo-regulados de
fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), proteína quinasa B (Akt), y las vías de
señalización de ERK, activa la función proapoptótico de proteína Bad, y conduce
a la inducción de la apoptosis. También se ha demostrado que la que la
activación selectiva de los receptores CB2 por JWH-133 media la apoptosis en
células de glioma través de una mayor ceramida síntesis de novo. Además,
un papel para el estrés-regulada proteína P8 (también designado como candidato
de metástasis-1) y sus objetivos de abajo tales como la activación de factor de
transcripción-4 (ATF-4), proteína homóloga proteína de unión a CAAT /
potenciador, y la muerte de células quinasa inducible (TRB3) se muestra como un
mecanismo de la acción antitumoral de los cannabinoides. Un ensayo clínico
fase I en nueve pacientes con glioblastoma multiforme recurrente informó un
perfil de seguridad razonable de Δ (9)-tetrahidrocannabinol junto con acción
anti proliferativa sobre las células tumorales.
En el cáncer de próstata la presencia de receptores cannabinoides se
muestra en el tejido de la próstata y en el cáncer de células de la próstata
PC-3. Sin embargo, se demostró que el tratamiento de células PC-3 con Δ
(9)-tetrahidrocannabinol la apoptosis fue inducida a través de una manera
independiente del receptor. Recientemente se ha demostrado que los niveles
de expresión de ambos receptores de cannabinoides CB1 y CB2 son
significativamente más altos en las células de cáncer de próstata humanos en
comparación con las células epiteliales de la próstata normales. Basándose
en esta observación, se trataron con WIN-55 ,212-2, lo que resultó en la
inhibición del crecimiento celular y la inducción de la apoptosis con una
detención de las células en la fase G0-G1 del ciclo celular.
Un estudio informó por primera vez que el crecimiento de adenocarcinoma
de pulmón de Lewis fue retardado por la administración de Δ
(9)-tetrahidrocannabinol, y se basa en estudios in vitro, la inhibición de la
síntesis de ADN fue identificado como un mecanismo para estos
efectos. Otro estudio mostró que las concentraciones de Δ
(9)-tetrahidrocannabinol comparables con los detectados en el suero de los
pacientes después de Δ (9)-tetrahidrocannabinol administración aceleran la proliferación
de células de cáncer de pulmón. El tratamiento de la línea celular de
carcinoma de pulmón NCI-H292 con concentraciones nano molares de Δ
(9)-tetrahidrocannabinol condujo a la proliferación celular acelerado que era
dependiente de la activación mediada por EGFR de ERK1 / 2, así como PKB / Akt
señalización (ref. 8 y las referencias en él).
La Universidad Complutense de Madrid, ha realizado un estudio con
ratones MMTVneu, estos generan de forma espontánea tumores de mama que
posteriormente metastatizan a pulmón, debido a que expresan elevados niveles
del oncogén ErbB2. Esta proteína también se encuentra sobre-expresada en un
25-30% de tumores de mama humanos, lo que se correlaciona con un fenotipo más
agresivo, un mayor índice de recurrencia o metástasis y, por tanto, con un peor
pronóstico. Por estas razones, los ratones empleados en este estudio son un
buen modelo para esta clase de tumores de mama, denominados ErbB2 positivos,
para los que hacen falta nuevas terapias. Los autores del trabajo también han
demostrado que los derivados del cannabis detienen el crecimiento e inducen la
muerte de células en cultivo derivadas de tumores de mama humanos ErbB2
positivos. En ambos casos (en el modelo animal MMTVneu y en las células
tumorales humanas) el efecto antitumoral de estos compuestos parece estar
mediado por el receptor de cannabinoides CB2. Los efectos psicotrópicos
asociados al uso del Cannabis se deben fundamentalmente a la activación del
receptor CB1, que es el que se expresa predominantemente en el sistema
nervioso. Por tanto, una terapia antitumoral basada en fármacos que activen
selectivamente el receptor CB2 no desencadenaría los efectos psicotrópicos
asociados normalmente al consumo de la marihuana.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
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